作者：黄英男、金文婷、马玉燕
审阅：胡必杰、潘珏
一、病史简介
女性，57岁，江苏人，-06-21医院感染病科
主诉：发热咳嗽11天
现病史：
-06-10无诱因出现发热，Tmax40℃，伴畏寒寒战、咳嗽咳少量白痰，活动后气促，口服解热镇痛药体温降至正常。次日外院胸部CT提示双肺多发斑片影，自服解热镇痛药对症治疗。
-06-14患者至我院急诊，考虑肺部感染，予头孢唑肟2.0gqd+莫西沙星0.4gqd抗感染3天，体温峰值稍有下降。期间患者呼吸科门诊就诊，因考虑肿瘤不除外，完善PET-CT提示两肺感染性病变可能，纵隔淋巴结炎性病变和双侧胸腔少量积液。
-06-17患者因急诊床位紧张，至外院进一步治疗。血常规：WBC10.03*10^9/L，N90%，HB84g/L，ESR50mm/h，hs-CRPmg/L，PCT0.23ng/mL，外院继续头孢唑肟+莫西沙星抗感染治疗，体温峰值有所下降。
-6-21血常规：HB76g/L，WBC20.63*10^9/L，N90%，CRP90mg/l。实验室检查提示病情未控制，为行进一步诊治收入感染病科。
病程中，患者精神可，胃纳可，二便正常。近3月体重减轻7.5kg。
既往史及个人史：既往体健，近3月有腰痛，不剧，外院MRI未见异常，未特殊治疗。
二、入院检查（-06-21)
T：36.3℃，P：96次/分，R：18次/分，BP：/65mmHg
神志清，精神可，浅表淋巴结未及。肝脾未及肿大，心律齐，胸骨左缘第2-4肋间及心尖部可闻及3-4级收缩期吹风样杂音。双肺可及少量干湿啰音。
血常规：WBC17.8X10^9/L，N88.7%，Hb72g/L，PltX10^9/L；
炎症标志物：ESRmm/H，hs-CRP.8mg/L，PCT1.15ng/mL；
生化：ALT/AST41/39U/L，AKP/r-GT/U/L，白蛋白30g/L，RF36IU/mL，抗“O”、肾功能、电解质、血脂正常，随机血糖7.4mmol/L；
凝血功能：PT13.4s，APTT26.7s，D-Dimer1.17mg/L；
尿常规：比重1.，pH6.0，WBC（-），RBC（-），蛋白（-）；
血气分析（不吸氧）：PH7.48，PaOmmHg，PaCOmmHg，SpO%；
G试验、呼吸道九联、支原体抗体、隐球菌荚膜抗原（-）；T-spot1/2；
病毒及其他抗体：CMV-IgG、RV-IgG（+）；CMV-IgM、RVIgM、EBV-IgM、IgA（-）；HIV、RPR、HAV、HBV、HCV、HEV（-）；
免疫球蛋白、补体全套、细胞免疫：总补体48.6IU/L，C3、C4正常范围，余（-）；
甲状腺功能，自身抗体（-）；
肿瘤标志物：CA.7U/mL，NSE18ng/mL，余（-）。
三、临床分析
病史特点：患者中年女性，急性起病，病程较短近2周，主要表现为发热，最高达40℃；查体心尖部及肺动脉瓣听诊区闻及3-4级收缩期吹风样杂音，两肺少许干湿啰音；实验室检查主要为炎症标记物明显升高；影像学提示两肺多发性斑片影；予头孢唑肟、莫西沙星抗感染治疗效果不佳。疾病诊断考虑如下：
感染性疾病：
肺部感染：发热咳嗽、两肺干湿啰音，胸部CT显示两肺渗出病灶，血白细胞及炎症标记物升高，故首先考虑肺部感染，但三代头孢+喹诺酮类抗感染治疗后无明显好转，故需考虑常见CAP病原体以外其他病原体感染可能，也不能除外合并隐匿部位感染或非感染性疾病可能。
感染性心内膜炎：发热近2周，血白细胞及炎症标记物升高显著，心尖及肺动脉瓣区闻及3-4级收缩期杂音，虽然PET/CT未见心瓣膜糖代谢增高，仍需考虑心内膜炎可能，尤其是入院查PCT1.15ng/mL。可进一步行血培养、心超，必要时行经食管心超检查。肺部感染与心内膜炎的关系，按照“一元论”思路，有可能是肺动脉瓣上的菌栓脱落，引起肺部感染。
其他感染：患者近3月有腰痛症状，11天前出现发热，需考虑腰椎及周围软组织或尿路感染可能。但患者尿常规及腰椎MRI未见异常，PET/CT未见腰椎及周围软组织糖代谢增高，故可能性小。
非感染性疾病：
血液系统疾病或实体肿瘤：患者有发热、消瘦，需考虑血液系统疾病或实体肿瘤所致。但患者PET/CT未见相关证据，故证据不足。必要时可行骨髓穿刺、纵膈淋巴结活检等以明确。
结缔组织疾病：患者中年女性，发热伴消瘦，需考虑结缔组织疾病，但患者否认皮疹、关节疼痛，自身抗体未见阳性证据，可暂不考虑。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
-06-21心电图：窦性心动过速，心室率bpm。
-06-21胸部CT：两肺炎症，较-06-11外院片加重；腹盆部CT+增强：胰尾少许脂肪浸润可能，盆腔少量积液。部分腰椎及双侧髂骨骨密度降低。
-06-21心超：先心合并感染性心内膜炎。（1）动脉导管未闭（左向右分流）；（2）肺动脉内大团赘生物；（3）二尖瓣粟粒样赘生物伴轻中度反流；（4）主动脉瓣粟粒样赘生物伴轻中度反流，升主动脉增宽。
-06-21根据心超结果，患者有心脏结构异常基础，多处赘生物形成，菌栓较大随时有脱落可能，告病危并心电监护。
-06-21血培养（双侧五瓶）。予以万古霉素1gq12h+亚胺培南1gq12h抗感染治疗。
-06-21心外科急会诊：暂无急诊手术指征。建议抗感染治疗；完善头颅影像学，排除颅内栓塞；监测体温，随访血培养，再行决定手术时间。
-06-22Tmax39.5℃，再次行血培养。
-06-23肺动脉CTA：肺动脉栓子（赘生物）形成；头颅MRI平扫+增强：未见异常。
-06-24血二代测序即mNGS报告（06-21采样）：提示血红链球菌，但序列数少。
-06-25痰mNGS测序报告（06-23采样）：检出大量血红链球菌核酸序列。患者发热持续，随访血气分析及炎症指标无明显改善，调整抗感染方案为达托霉素0.5gqd+亚胺培南1gq12h。
-06-25及-06-26第一和二批血培养报告（分别为06-21及06-22采样）：阴性；多次痰微生物培养：阴性。
-06-26一般情况较前好转，但体温峰值无下降，复查炎症标记物逐步下降，动脉血氧分压上升。再次留取血标本送培养及mNGS测序。
-06-28血mNGS测序报告（06-26采样）：提示血红链球菌，但序列数少。
-06-30第三批血培养报告（06-26采样）：阴性。
-06-30血液科会诊考虑患者消耗所致慢性病性贫血，予以铁剂及促红素治疗。
-06-30考虑达托霉素药物热可能，予停用。调整抗感染方案为万古霉素1gq12h+磷霉素8gq12h+亚胺培南1gq12h，体温高峰逐渐下降。监测万古霉素谷浓度:15-20ug/mL。
-07-03心外科随访会诊，考虑患者抗感染治疗后好转，建议完善相关检查，择期手术治疗。建议复查心超、胸部CT、冠脉CTA完善术前检查。
-07-04心超较前相仿；胸部CT提示部分吸收、部分进展；冠脉CT示RCA近段软斑块，管腔狭窄30%；LAD中段心肌桥。
-07-07炎症标记物进一步下降，患者一般状况可，Tmax37.5℃。转至心外科手术治疗。
治疗经过（体温1：术前）
-07-08采集送检第四批血培养（-07-12回报为阴性）。并予以万古霉素＋美罗培南抗感染。
-07-10行动脉导管未闭结扎术+主动脉瓣赘生物清除术+主动脉瓣成形术+二尖瓣赘生物清除术+二尖瓣成形术+肺动脉取赘生物清除术+肺动脉成形术。
术中切开肺动脉,取出2*2*3cm赘生物送培养+药敏+mNGS测序；A3及P3多个粟粒样赘生物，无冠瓣左室面一1cm大小赘生物附着，均予剥离之；
术毕食道超声：1.动脉导管未闭纠治术后，彩色多普勒未测及残余分流。2.二尖瓣成形术后，二尖瓣不增厚，彩色多普勒示轻微二尖瓣反流。3.主动脉瓣成形术后，主动脉瓣不增厚，彩色多普勒示轻度主动脉瓣反流；
-07-11万古霉素+亚胺培南抗感染。07.12-07.17加用磷霉素，随访炎症标记物下降
-07-11主动脉瓣赘生物病理：符合赘生物组织学改变；
-07-13肺动脉赘生物微生物NGS测序：检出大量血红链球菌核酸序列；
-07-14肺动脉赘生物：微生物涂片+培养阴性。
-07-20复查心超：先心术后；（1）动脉导管未闭纠治术后未见残余分流；（2）二尖瓣成形术后未见明显异常；（3）升主动脉增宽，轻中度主动脉瓣反流。
-07-20考虑患者赘生物mNGS提示血红链球菌，调整抗感染方案为头孢曲松2gqd+阿米卡星0.4gqd继续治疗。
治疗经过（体温2：术后）
治疗后反应（炎症标记物）
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
感染性心内膜炎（二尖瓣，主动脉瓣）伴肺动脉主干赘生物形成：血红链球菌引起
先天性心脏病（动脉导管未闭）
肺部感染：肺动脉菌栓脱离所致？
诊断依据：
中年女性，急性咳嗽发热，最高达40℃，查体心尖部及肺动脉瓣听诊区闻及3-4级收缩期吹风样杂音，实验室检查显示炎症标记物明显升高，影像学提示两肺多发性斑片影，初期抗感染治疗效果不佳。心超提示动脉导管未闭、肺动脉内大团赘生物、二尖瓣+主动脉瓣粟粒样赘生物，后经心脏手术证实。虽然血和痰培养均阴性，但血、肺动脉赘生物和痰，均测序到血红链球菌，尤其是后二者检测到大量核酸序列。术后继用抗感染治疗，患者热退，炎症指标亦恢复正常，因此本例血红链球菌引起感染性心内膜炎诊断可以明确。肺部感染考虑为肺动脉菌栓脱落引发，因为痰mNGS也检测到大量血红链球菌核酸序列。
六、经验与体会
发热待查病因复杂多样，常常需完善诸多检查，但基本的体格检查不可忽视，可为疑难复杂的发热病例提供蛛丝马迹进而找到病因。本患者入院前多次就诊均未注意到心前区杂音，入院后即刻发现肺动脉瓣及二尖瓣区3-4级收缩期吹风样杂音，马上考虑到心内膜炎可能，进而完善心超检查发现病因。
感染性心内膜炎（IE）在发热待查中占有重要地位，尤其是有心脏结构异常的患者。病原学检测、尤其是用药前的血培养意义重大。IE中约有31%为血培养阴性，多为抗感染后送检病原学导致，为目标性治疗及抗生素的规范化应用带来障碍。
当反复送检传统微生物检查无明显阳性提示时，NGS测序可作为重要补充，对血、甚至赘生物进行NGS测序意义重大，本患者反复血培养阴性，经过长时间广谱抗感染治疗后仍可在血、痰和赘生物中检出核酸序列，且均为血红链球菌。虽然血红链球菌为口腔正常菌群，但痰液中核酸序列数极高，高度提示肺部感染为赘生物脱落导致。必要时可在抗感染治疗后复查痰NGS测序，半定量监测抗感染效果。
血红链球菌（StreptococcusSanguinis），旧称血链球菌，属于口腔正常菌群，尤其在牙菌斑中多有发现。血红链球菌可产生细胞外多糖葡聚糖，这种葡聚糖容易粘附在心脏表面或导致血小板凝块，进而在心脏瓣膜上形成赘生物，近来已有血红链球菌导致感染性心内膜炎合并肺菌栓栓塞的报道[1-2]。血红链球菌所致的感染性心内膜炎与菌栓导致的肺栓塞、肺部感染的关系尚待研究，是否有必要在血红链球菌导致的心内膜炎患者中、甚至无肺部症状或体征的患者中常规行CTPA，值得进一步探索。
本患者抗感染治疗存在波折，由于病原体一直不明确，不排除经典病原体以外的其他因素存在；同时患者病变累及多个瓣膜，赘生物较大。考虑到以上因素，首先予以广谱抗生素覆盖，直至术后且病原体明确后，我科予以抗生素降级。而且术后的赘生物测序也确认、即使在充分抗感染后仍可检出极高的链球菌核酸序列。当然，对于药物治疗不能有效控制的重症感染，及早手术治疗非常必要。
PET/CT常常是疑难的发热待查患者诊断的“最后一招”。但本例PET/CT仅见肺部感染，未见心瓣膜及肺动脉代谢增高。PET/CT在IE中敏感度为61％，仅考虑人工瓣膜心内膜炎（PVE）时可达81％[3]。但PET/CT在PVE中研究较多，在天然瓣膜心内膜炎（NVE）中的诊断价值尚待发掘，有报道指出NVE中大部分(55.0%)、甚至全部为PET/CT阴性[4-5]。可能与NVE病变常局限于赘生物、而PVE通常沿缝合环扩散或导致脓肿有关[6]。此外，由于大脑皮质对葡萄糖生理性摄取即较高，PET/CT对颅内病灶亦不敏感。这些情况需在PET/CT的应用中、尤其是发热待查的诊断中多加注意。
参考文献
[1]CrumpKE,etal.TherelationshipofthelipoproteinSsaB,manganeseandsuperoxidedismutaseinStreptococcussanguinisvirulenceforendocarditis.MolMicrobiol.Jun;92(6):-59.
[2]KimKJ，etal.Amassivehaemothoraxasanunusual
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