脑静脉血栓形成(cerebralvenousthrombosis,CVT)是血栓发生于颅内静脉或静脉窦的一类少见脑血管病,可发生于任何年龄段,但以青中年人和儿童为主。最近一项基于人群的研究显示,成年人CVT的发病率约为1.3/10万,而在发展中国家可能更高,女性发病率约为男性的3倍。CVT的发病机制与多种原因导致的血流动力学异常、血管壁异常以及血液高凝状态相关,其病因和危险因素主要包括感染性和非感染性两大类。CVT的临床表现缺乏特异性,常见症状和体征包括头痛、癫痫发作、局灶性神经功能缺损、意识改变和视盘水肿。因此,影像学检查成为CVT的重要诊断手段,主要包括CT静脉造影、磁共振静脉造影和数字减影血管造影。由于磁共振静脉造影具有无创性,可直接显示血栓累及的范围和程度,因此成为CVT早期诊断、疗效观察和随访的金标准。
近年来随着神经影像学技术的发展,CVT的早期诊断率不断提高,从而显著改善了患者的预后。目前抗凝药是CVT的一线治疗药物其他治疗方法还包括全身静脉溶栓、局部介入溶栓和机械取栓等。现就CVT的病理生理学和病因做一综述,旨在提高对该病的认识,为临床医生的规范治疗奠定基础。
1颅脑静脉系统的解剖学和血流动力学特点
由于结构与功能密切相关,因此颅脑静脉系统的特定结构特点决定了其自身的血流动力学、颅内外沟通等多种因素，并最终影响脑静脉系统疾病的临床表现和发展过程。颅脑静脉系统的主要特点包括:无静脉瓣,血液流向复杂,可出现逆流;管壁很薄,缺少平滑肌组织,某些血液成分可穿过蛛网膜和硬脑膜内侧面进入硬脑膜静脉窦;血流速度缓慢,压力低,一旦形成血栓,极易发生血栓范围大;硬脑膜窦属于特殊静脉,通过众多导静脉与头皮静脉、板障静脉和颅内静脉相沟通,颅外感染可经过导静脉播散至颅内;窦壁凹凸不平,血液在其内流速缓慢、迂曲、回旋,也易导致血栓形成。
2病理生理学
CVT的病理生理学非常复杂,至今仍未完全明确,这与CVT动物模型的局限性以及脑静脉系统的变异性有关。闭塞的静脉会迫使血液回流到周围的小血管或毛细血管而起到代偿作用,但若侧支循环不完全而不能起到代偿作用,静脉和毛细血管压力增高会导致血浆外渗和血脑屏障破坏,最终引起血管源性脑水肿。此外,脑脊液运输与蛛网膜颗粒相关,当脑静脉窦闭塞阻断脑脊液回流后,静脉系统淤血同样会引起颅内压增高。若静脉压持续升高,静脉或毛细血管可发生破裂,最终导致脑血流量下降和能量代谢障碍。依赖能量的Na+,K+ATP酶失活会导致细胞外水分子进入细胞内而发生细胞毒性水肿。另一方面,脑血流量降低和出血性梗死会导致脑实质受损的相应症状,例如局灶性神经功能缺损、癫痫发作、精神异常、意识混乱甚至昏迷等。通常情况下,血管源性水肿与细胞毒性水肿在CVT中共存。因此,了解CVT的病理生理学机制有助于解释其临床表现。
3病因和危险因素
CVT的病因以及危险因素范围广泛,涉及手术、遗传、肿瘤、感染等诸多方面(表1)。根据Virchow血栓形成理论,血流动力学异常、血管壁异常以及血液高凝状态是静脉血栓形成的三大基本要素。因此,多种病因引起的静脉炎性反应(感染性和非感染性炎症)、血流动力学改变(心力衰竭)、血液流变学改变(手术、创伤)以及血液成分改变(妊娠、贫血)所致的血液高凝状态是导致血栓形成的主要发病机制。
3.1感染性因素
病原体或炎性介质的作用形成血栓至少包括3个方面:促凝途径的上调、生理性抗凝途径的下调以及纤维蛋白溶解的抑制。组织因子是凝血级联过程的主要启动因子。多种因素,例如大手术、癌症、肥胖等所致的血液改变,均可促使循环组织因子增加从而引发静脉血栓形成。有研究显示,白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-8、C反应蛋白等炎性标志物可通过活化单核细胞以及内皮细胞释放细胞因子和趋化因子参与凝血系统激活。在生理条件下,内皮细胞可表达参与抗凝血途径的各种成分,包括血栓调节蛋白、内皮细胞蛋白C受体、蛋白S、组织因子途径抑制剂和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖。体内抗凝途径的下调主要归因于肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-α、IL-1和补体来源的介质。例如,在急性炎性损害时,体内大量炎性因子可引起内皮细胞表面的凝血酶调节蛋白表达下调,在减少活化蛋白的同时也增高了内皮细胞对炎性介质的敏感性,促进白细胞黏附、增加血管通透性以及降低内皮表面抗栓特性。导致脓毒症相关低纤维蛋白溶解的主要机制之一是内皮细胞产物纤溶酶原激活物抑制因子-1(plasminogenactivatorinhibitor-1,PAI-1)的增加。在脓毒症或内毒素血症动物模型中,内皮衍生的PAI-1增加似乎主要是由于TNF-α、IL-1和补体来源的介质。许多研究表明,脓毒症患者血浆PAI-1水平会持续增高,因此被认为具有预后评估价值。
3.2恶性肿瘤
基于人群的研究显示,癌症患者血栓形成风险增高4.1倍,而使用化疗药物会致其风险增高6.5倍。具体机制包括:(1)血小板激活与聚集有明确的促凝作用,癌细胞可能会通过接触、释放血小板刺激物、活化肿瘤相关促凝物而产生凝血酶等途径激活血小板;(2)凝血活性增高:许多类型的恶性肿瘤细胞有膜结合组织因子,这些分子释放到循环系统会引起外源性凝血途径激活;(3)肿瘤细胞以及化疗药物对血管内皮细胞造成损伤,导致促凝物质增加和抗凝物质减少;(4)抗凝活性降低:肿瘤患者蛋白C和抗凝血酶Ⅲ水平通常降低,但确切机制不清;(5)纤溶活性改变:纤溶酶活性降低、异常纤溶酶原血症、纤溶酶原缺乏以及抗纤溶酶活性增高均可促使血栓形成,目前发现人类多种肿瘤组织内的纤溶酶原激活物含量高于正常组织;(6)血流因素:由于恶性肿瘤患者长期卧床、活动量减少或是骨髓增生性疾病均可使血液黏稠度升高,而实体肿瘤常由于局部血管受压而促进血栓形成。
3.3自身免疫性疾病
抗磷脂抗体与自身免疫性疾病活动性密切相关,主要包括狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2-糖蛋白Ⅰ抗体。其中,狼疮抗凝物可阻碍凝血反应;抗心磷脂抗体可通过影响心磷脂功能从而破坏内皮细胞的完整性;抗β2-糖蛋白Ⅰ抗体与β2-糖蛋白Ⅰ结合后可通过多种信号通路激活与止血相关的细胞,例如内皮细胞、单核细胞和血小板,从而诱导血栓形成。
3.4性别相关危险因素
口服避孕药可增高动脉和静脉血栓形成风险。目前常用的复方口服避孕药由雌激素和孕激素配伍而成,口服避孕药的血栓形成风险可能主要归因于其中雌激素的含量。口服避孕药可通过降低天然凝血抑制剂如抗凝血酶、蛋白C和蛋白S水平,以及增加活化蛋白C抗性等过程增强凝血功能。近年来的研究显示,某些遗传性凝血系统异常状态会增高静脉血栓形成风险,若在此基础上使用口服避孕药将显著增高CVT的发病风险。
4血栓形成与临床表现的相关性
由于颅内静脉之间以及静脉与静脉窦之间存在广泛的侧支循环,颅内静脉系统具有较强的代偿能力,因此CVT的临床症状不易被发现。临床症状的出现取决于:是否建立有效的侧支循环以及所需的时间;是否同时合并其他静脉(窦)血栓;静脉发育情况是否影响侧支引流等。
根据血栓形成部位,CVT可分为静脉窦、皮质静脉、深静脉等。颅内静脉窦在引流血液的同时也参与脑脊液运输,因此,静脉窦血栓形成会阻断脑脊液回流从而导致颅内压升高,其临床表现包括头痛、视盘水肿、视觉障碍、恶心、呕吐等。皮质静脉闭塞会阻碍来自邻近脑组织的血液引流,从而出现静脉和毛细血管压力增高而打破血脑屏障,导致脑实质损伤,具体表现为癫痫发作和局灶性神经功能缺损,例如偏瘫和失语。然而,当同时伴有广泛脑水肿或累及静脉窦时,也可出现颅内压增高的症状和体征。深静脉血栓形成常伴有双侧局部脑水肿和出血性梗死,多见于基底节、丘脑和颞叶深部白质、小脑和脑干,其特征性标志是双侧丘脑和基底节的对称性病灶。因丘脑水肿常引起室间孔、第三脑室受压而出现梗阻性脑积水,严重时也会出现颅内压增高症状。病情轻者无意识障碍,可表现为头痛、癫痫发作、偏盲、偏瘫、偏身感觉障碍等;重症患者早期常表现为头痛,但迅速进展,可出现眼球运动和瞳孔光反应异常,更严重者呈去大脑强直状态。由此可见,无论颅内静脉血栓发生在哪个部位,均会通过一定过程最终导致颅内压增高,并且因相应脑组织血液瘀滞造成局部神经功能缺损症状。
由于颅内静脉侧支循环丰富,因此在CVT发病后既有代偿性的血流增加或逆流,又有新开放及加强的侧支通路,主要包括海绵窦、基底静脉和椎静脉丛等代偿途径。颅内静脉系统的侧支循环具有重要意义,例如海绵窦可代偿引流皮质静脉和基底静脉血流入翼丛;脉络膜静脉和丘脑静脉可代偿大脑大静脉引流入基底静脉;巨大椎静脉丛则可完全代偿颈内静脉。这就可能意味着主干静脉和侧支静脉只要有一组保持通畅,就能维持颅内压和脑血流的相对稳定。
Stolz等的研究显示,上矢状窦血栓形成后多由大脑深静脉引流,乙状窦血栓形成后多由海绵窦引流,直窦血栓形成后多为基底静脉逆流,横窦血栓形成后多由对侧横窦引流。颅内静脉窦血栓形成后,由于脑静脉内的血液淤积导致静脉压升高,早期就可能使已存在的潜在回流通路出现代偿性扩张,而原有的潜在侧支循环通路会开放或加强,但新生侧支循环则需要一段时间才可形成。
5结语
中国是脑血管病发病率最高的国家之一,患病人数逐年增加且预后不佳。CVT的临床症状多样且无特异性,临床误诊率较高。这就需要研究人员更加重视研究其发病机制,从而进一步了解其特异性的临床及影像学表现,不断优化治疗方案,从而改善CVT患者的预后。
文献来自国际脑血管病杂志年6月第25卷第6期
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